Ως υπουργός Παιδείας, η Μαριέττα Γιαννάκου ανακοίνωσε την άνοιξη του 2006 αλλαγές σε όλα τα επίπεδα της λειτουργίας της Τριτοβάθμιας Εκπαίδευσης.
Η Μαριέττα Γιαννάκου θέλησε εκείνη την εποχή να υλοποιήσει τις προτάσεις μίας «επιτροπής σοφών» για την ανώτατη παιδεία. Αυτές προέβλεπαν αλλαγές στον τρόπο διάθεσης δωρεάν συγγραμμάτων, αναπροσαρμογή του πανεπιστημιακού ασύλου, καθορισμό ανώτατου χρονικού ορίου φοίτησης, καθολική ψηφοφορία των φοιτητών στις πρυτανικές εκλογές κ.ά.
Ταυτόχρονα ανακινήθηκε το θέμα της αναθεώρησης του Άρθρου 16 του ελληνικού Συντάγματος, με σκοπό την απάλειψη των νομικών εμποδίων για την ίδρυση μη κρατικών ιδρυμάτων ανώτατης εκπαίδευσης.
Οι μεταρρυθμιστικές αυτές προσπάθειες προκάλεσαν σφοδρές αντιδράσεις σε μεγάλο τμήμα της εκπαιδευτικής κοινότητας, καθώς από πολλούς κρίθηκε ότι προωθούσαν την ιδιωτικοποίηση των ελληνικών Πανεπιστημίων και υποβάθμιζαν τις παροχές προς τους φοιτητές και την ποιότητα της εκπαίδευσης.
Αποτέλεσμα ήταν μία πολύμηνη αναστάτωση στον χώρο της ελληνικής ανώτατης παιδείας, με κύματα καταλήψεων σε ΑΕΙ και ΤΕΙ, απεργίες καθηγητών, μαζικές φοιτητικές κινητοποιήσεις και πορείες σε όλες τις μεγάλες πόλεις για σχεδόν έναν ολόκληρο χρόνο!
Τελικώς μετά την υπαναχώρηση της αξιωματικής αντιπολίτευσης, η αναθεώρηση του Άρθρου 16 αναβλήθηκε, ενώ ο νέος νόμος – πλαίσιο για τη λειτουργία των ΑΕΙ υπερψηφίστηκε στη Βουλή στις 8 Μαρτίου του 2007, εν μέσω βίαιων επεισοδίων και σφοδρών συγκρούσεων μεταξύ αστυνομίας και διαδηλωτών, οι οποίοι είχαν προγραμματίσει πορεία διαμαρτυρίας κατά του νόμου την ώρα της ψήφισης.
Στα τέλη του καλοκαιριού του 2007, λίγο πριν τις βουλευτικές εκλογές, δόθηκε δημοσιότητα στην πρώτη έκδοση του νέου βιβλίου Ιστορίας της ΣΤ΄ Δημοτικού. Το βιβλίο θεωρήθηκε, από ορισμένους κύκλους, ως προσπάθεια απόκρυψης τμήματος της νεοελληνικής ιστορίας με στόχο την προώθηση φιλικών σχέσεων με γειτονικά κράτη, και ζητήθηκε η απόσυρσή του.
Η Μαριέττα Γιαννάκου απέκλεισε την πιθανότητα απόσυρσης του βιβλίου για λόγους νομιμότητας, λέγοντας ότι θα υπάρξουν οι απαραίτητες διορθώσεις. Τελικά το βιβλίο αποσύρθηκε μετά τις εκλογές από τον Ευριπίδη Στυλιανίδη, διάδοχό της στο Υπουργείο Παιδείας.
