Γιατί δεν βρίσκεται θεραπεία για το Alzheimer; – Η έρευνα έλληνα καθηγητή

Γράφει η Βάσω Μιχοπούλου

Τα τελευταία 35-40 χρόνια ερευνητές σε παγκόσμιο επίπεδο ενέτειναν τις προσπάθειές τους για την ανεύρεση θεραπευτικών μεθόδων για τη νόσο Alzheimer (AD). Παρόλο που στο ίδιο χρονικό διάστημα η επιστήμη κατάφερε να αναπτύξει φάρμακα που συνέβαλαν σχεδόν κατά το ήμισυ στη μείωση των θανάτων από καρδιαγγειακές παθήσεις, ή να εξαλείψει καρκινικούς όγκους, δυστυχώς δεν κατάφερε να βρει τον τρόπο πλήρους ίασης της Alzheimer’s, αλλά ούτε και κάποια θεραπευτική μέθοδο που να επιβραδύνει τη νόσο.

Μάλιστα πριν μερικές μέρες, ακόμη δύο φαρμακευτικές εταιρείες, οι Novartis και Amgen ανακοίνωσαν ότι διακόπτουν τις δοκιμές μιας φαρμακευτικής ουσίας για την πρόληψη και θεραπεία της νόσου, καθώς διαπιστώθηκε πως τα συμπτώματα των ασθενών επιδεινώνονταν κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Πέρσι τον Ιούνιο, άλλες δύο εταιρείες-κολοσσοί», οι AstraZeneca και Eli Lilly διέκοψαν δύο δοκιμές φάσης ΙΙΙ ενός πειραματικού φαρμάκου μετά τις Janssen και MSD που είχαν σταματήσει τις δοκιμές με μια άλλη ουσία. Πρόσφατα και οι εταιρείες Biogen και Eisai σταμάτησαν επίσης δύο παγκόσμιες δοκιμές φάσης ΙΙΙ ενός φαρμάκου που φάνηκε να είναι αναποτελεσματικό.

Έρευνα σε λάθος βάση
Η Alzheimer disease, AD (γεροντική άνοια) είναι μια από τις πιο επώδυνες και λιγότερο κατανοητές σύγχρονες ασθένειες. Κάθε χρόνο προσβάλλει τον εγκέφαλο εκατομμύριων ανθρώπων με καταστρεπτικά αποτελέσματα στην υγεία αλλά και στον οικογενειακό προϋπολογισμό. Πολλοί ερευνητές αποδίδουν την έλλειψη αποτελεσματικών θεραπειών για τη συγκεκριμένη νόσο στο γεγονός ότι οι εγκεφαλικές δομές, λειτουργίες και νόσοι είναι πολύ πιο πολύπλοκες συγκριτικά με άλλα όργανα ή άλλες ασθένειες του ανθρώπινου οργανισμού. Παρόλο που αυτό, κατά κανόνα, είναι αληθές, δεν επαρκεί ως αιτιολογία. Στην έλλειψη προόδου στον τομέα της θεραπείας φαίνεται πως έχει συμβάλει και ένας άλλος λόγος που σχετίζεται με την επικράτηση μιας συγκεκριμένης θεωρίας για την αιτιολογία της ασθένειας. Σύμφωνα με αυτή τη θεωρία ο νευροεκφυλισμός που προκαλεί την άνοια οφείλεται στις εγκεφαλικές εναποθέσεις, σε μεγάλη ποσότητα, μια πρωτεΐνης που ονομάζεται β-αμυλοειδές, η οποία είναι νευροτοξική και συνεπώς καταστρέφει τα νευρικά κύτταρα στα οποία εδράζονται οι νοητικές μας λειτουργίες.

Παρόλο που μια σειρά πειραματικών δεδομένων διαχρονικά ενίσχυσε τη θεωρία του αμυλοειδούς, υπήρξε και μια άλλη σειρά δεδομένων που έδειξε να μη συμβιβάζεται με αυτήν. Αυτή η, επί της ουσίας, επιστημονική αντιπαράθεση διαιωνίστηκε προκαλώντας τελικά τη διάσπαση της διεθνούς επιστημονικής κοινότητας σε δύο ομάδες. Η μια ομάδα, με τους περισσότερους υποστηρικτές, είχε ως βασικό επιχείρημα την πεποίθηση πως η μείωση της εγκεφαλικής εναπόθεσης του β-αμυλοειδούς μπορεί να σταματήσει την εξέλιξη της νόσου. Στον αντίποδα, η άλλη, η πιο μικρή ομάδα, υποστήριζε ότι ακόμη και αν είναι εφικτή η απαλλαγή των εγκεφαλικών νευρώνων από το αμυλοειδές, η εξέλιξη της νόσου δεν θα σταματήσει γιατί αυτή η τοξική πρωτεΐνη δεν αποτελεί τον κύριο αιτιολογικό παράγοντα της Alzheimer’s.Υποστηρικτής της δεύτερης ομάδας και ένας από τους πρώτους ερευνητές που δημοσίευσαν μια εμπεριστατωμένη κριτική ανάλυση της θεωρίας του αμυλοειδούς πριν από 21 χρόνια είναι ο διακεκριμένος Έλληνας Καθηγητής Νευροεπιστημών και Ψυχιατρικής της Ιατρικής Σχολής «Mount Sinai» του Πανεπιστημίου της Νέας Υόρκης, Νικόλαος Ρομπάκης: «Είναι σημαντικό να τονιστεί ότι όλες οι μέχρι τώρα προσπάθειες προς αυτή την κατεύθυνση στηρίζονταν πάνω στην, εσφαλμένη κατά τη γνώμη μου, θεωρία ότι η εκδήλωση του AD οφείλεται στις εγκεφαλικές εναποθέσεις του αμυλοειδoύς Αβ το οποίο παράγεται από το γονίδιο ΑPP», εξηγεί ο ίδιος, το εργαστήριο του οποίου ήταν από τα πρώτα που το 1986 ανακάλυψαν το γονίδιο ΑΡΡ (πρόδροµη πρωτεΐνη του αµυλοειδούς), το οποίο διαδραματίζει σημαντικό ρόλο και στη σποραδική και στην οικογενειακή μορφή της νόσου. «Πριν από 21 χρόνια, μαζί με μια συνάδελφό μου υπήρξαμε οι πρώτοι που σε μια κριτική εξέταση της θεωρίας (Perspectives on Disease), καταλήξαμε στο συμπέρασμα ότι το ΑD δεν προκαλείται από το αμυλοειδές και συνεπώς αυτό δεν αποτελεί τον κατάλληλο στόχο για την ανάπτυξη θεραπευτικών σκευασμάτων.

Επίσης, το 2010 η εφημερίδα New York Times δημοσίευσε ένα σχόλιο μου, μαζί με σχόλια άλλων συναδέλφων, όπου και πάλι τόνιζα ότι η θεωρία του αμυλοειδούς είναι εσφαλμένη. Ακολούθησαν ατομικές και ομαδικές επιστημονικές κριτικές για το ότι η θεωρία αυτή είναι λάθος. Ατυχώς η φαρμακευτική βιομηχανία και οι περισσότεροι συνάδελφοι, ακαδημαϊκοί επιστήμονες, επέμεναν ότι το αμυλοειδές είναι η αίτια του AD και ότι η θεραπεία του θα επιτευχτεί με φάρμακα εναντίον του. Βέβαια οι κλινικές μελέτες απέδειξαν πως είχαμε δίκιο τελικά. Το αποτέλεσμα είναι μετά από ερευνητικές και κλινικές μελέτες δεκαετιών και δαπάνες δισεκατομμυρίων δολαρίων σε παγκόσμιο επίπεδο να μην έχουμε πολλά να προσφέρουμε στους ασθενείς με AD», καταλήγει ο Καθ. Ρομπάκης.

Επίσης το εργαστήριό του καθηγητή Ρομπάκη ήταν το πρώτο που δημοσίευσε ότι αυτό το γονίδιο ΑΡΡ εδράζεται στο ανθρώπινο χρωμόσωμα 21 που ευθύνεται για το σύνδρομο Down (μογγολισμός). Είναι δε πολύ ενδιαφέρον οτι η νευροπαθολογία του συνδρόμου Down μοιάζει πολύ με της νόσου Αλτσχάιμερ. Με άλλα λόγια, η έρευνα του καθηγητή αποκάλυψε και την πρώτη γενετική σχέση μεταξύ των δύο ασθενειών.

Καταρρέει η υπόθεση του αμυλοειδoύς;
Όσοι ερευνητές και κατόπιν φαρμακευτικές εταιρείες υπερασπίστηκαν την υπόθεση του αμυλοειδούς πίστευαν πως εστιάζοντας εκεί την προσοχή τους θα οδηγούνταν σίγουρα σε ένα αποτελεσματικό φάρμακο. Ωστόσο αυτό δεν έγινε. Η έρευνα επικεντρώθηκε στην ανάπτυξη και δοκιμή πειραματικών φαρμάκων που είτε θα ελάττωναν την παραγωγή του αμυλοειδούς, είτε θα απέτρεπαν την εναπόθεσή του στον εγκέφαλο σε μορφή πλάκας, είτε θα το αφαιρούσαν. Οι κολοσσοί της παγκόσμιας φαρμακοβιομηχανίας με την υποστήριξη εκατοντάδων ακαδημαϊκών και ερευνητών δημιούργησαν ένα εμβόλιο/ αντίσωμα για την πρόληψη του σχηματισμού πλακών αμυλοειδούς, για την απομάκρυνση του διαλυτού (προ-πλάκας) αμυλοειδούς, ή την πλήρη καταστροφή των πλακών. Ωστόσο, δαπανήθηκαν δισεκατομμύρια δολάρια χωρίς να βρεθεί ο τρόπος ίασης.

Η στόχευση του αμυλοειδούς ως βάση για τη θεραπεία της νόσου Alzheimer, όπως φάνηκε τα τελευταία τριάντα χρόνια, δεν είναι επαρκής. Τώρα οι ερευνητές καλούνται να ακολουθήσουν πρόσθετου δρόμους, περιλαμβάνοντας εκείνους που αγνοήθηκαν ή που λογοκρίθηκαν έντονα. Το ίδιο και οι φαρμακευτικές εταιρείες, με χαρακτηριστικό παράδειγμα την εταιρεία Biogen που σταμάτησε τη μελέτη της πάνω στο φάρμακο το οποίο χαρακτηρίστηκε ως το πιο ελπιδοφόρο για το Alzheimer και που βασίστηκε σε ένα αντίσωμα στόχευσης αμυλοειδούς: «Δυστυχώς οι υποστηρικτές της θεωρίας του αμυλοειδούς κατάφεραν να πείσουν το Εθνικό Ινστιτούτο Νευρολογικών Διαταραχών και Εγκεφαλικών (τμήμα του Εθνικού Ινστιτούτου Υγείας των ΗΠΑ) να χρηματοδοτήσει κατά προτεραιότητα την έρευνα που επικεντρωνόταν στο αμυλοειδές», συμπληρώνει ο καθηγητής Ρομπάκης. Ο νευροεπιστήμονας Daniel Alkon του Εθνικού Ινστιτούτου Υγείας υποστηρίζει με τη σειρά του πως αν δεν κυριαρχούσε πλήρως η ιδέα ότι το αμυλοειδές είναι ο μόνος κατάλληλος στόχος για την ανάπτυξη θεραπείας θα βρισκόμασταν 10 ή 15 χρόνια πιο μπροστά από όπου είμαστε τώρα.

Το χειρότερο είναι ότι η εμπειρική υποστήριξη της υπόθεσης του αμυλοειδούς ήταν πάντα ασταθής. Είχαν σηκωθεί πολυάριθμες «κόκκινες σημαίες» κατά τη διάρκεια των περασμένων δεκαετιών εναντίον του αμυλοειδούς. «Από την εποχή που πρωτοεμφανίστηκε η συγκεκριμένη υπόθεση, πριν από 35 χρόνια περίπου, ορισμένοι ερευνητές διέγνωσαν τις αδυναμίες της και εξέφρασαν την ανησυχία ότι η τοποθέτηση «όλων των αυγών σε ένα καλάθι» και ειδικότερα πάνω στην ιδέα ότι η απαλλαγή των εγκεφαλικών νευρώνων από το αμυλοειδές θα οδηγούσε σε θεραπεία της νόσου, θα υποβάθμιζε άλλες ιδέες που ήταν επίσης πολλά υποσχόμενες και θα αφαιρούσε κονδύλια από αυτές. Τα παραπάνω συνιστούν ένα ακόμη μάθημα ότι η επιστήμη πολλές φορές δεν μένει ανεπηρέαστη από πιέσεις και συμφέροντα, ενώ δεν θα έπρεπε», τονίζει ο Καθ. Ρομπάκης.

Μια πολλά υποσχόμενη υπόθεση που τείνει να καταλήξει στο περιθώριο
Μετά την αποτυχία του αμυλοειδούς οι ερευνητές στρέφονται σε άλλες κατευθύνσεις. Για παράδειγμα, κάποιοι συσχετίζουν την παρουσία φλεγμονής στον εγκέφαλο με την πορεία της άνοιας, όπως η μοριακή νευροβιολόγος Ruth Itzhaki από το Πανεπιστήμιο του Μάντσεστερ, η οποία θέλει να πιστεύει πως δεν υπήρξε μια σκόπιμη προσπάθεια υποβάθμισης άλλων ερευνητικών προσεγγίσεων. Η ίδια, το 1991, ανακάλυψε παθογόνους παράγοντες – τον ιό του απλού έρπητα τύπου 1 – στους εγκεφάλους ηλικιωμένων που είχαν πεθάνει από Alzheimer και ήταν φορείς του πιο κοινού γονιδίου για την ασθένεια. Ήταν η πρώτη ένδειξη ότι οι μολυσματικοί παράγοντες θα μπορούσαν να διαδραματίσουν κάποιο ρόλο στην Alzheimer, αυξάνοντας την πιθανότητα εξάλειψης, επιβράδυνσης ή αντιστροφής της νόσου. Ένας μεγάλος αριθμός κορυφαίων επιστημονικών περιοδικών απέρριψαν τη δημοσίευση της Itzhaki πριν γίνει αποδεκτή από το Journal of Medical Virology, που δεν ανήκε στα πιο δημοφιλή περιοδικά: «Όπως και άλλοι ερευνητές, μη οπαδοί του αμυλοειδούς, η Ruth Itzhaki δεν απέρριψε την ιδέα ότι το αμυλοειδές διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στο Alzheimer, απλά το αμφισβήτησε ως τον ιδανικό στόχο φαρμάκων. Και αυτό το έκανε βάσει δεδομένων, καθώς διαπίστωσε πως το αμυλοειδές μπορεί να εξαλειφθεί και από κάτι άλλο πέρα από τα αντισώματά του. Δυστυχώς, η Itzhaki βρήκε πολλά εμπόδια στο δρόμο της», εξηγεί ο Έλληνας ερευνητής. Τελικά, το 2009 η Itzhaki απέδειξε ότι ο ιός απλού έρπητα τύπου 1 είναι ένας ισχυρός παράγοντας της νόσου του Alzheimer. Ήδη από το 2007 η ίδια είχε δείξει ότι το β-αμυλοειδές συσσωρεύεται σε εγκέφαλους ποντικών που έχουν μολυνθεί από τον συγκεκριμένο ιό.

Δύο πρόσφατες μελέτες από ερευνητικές ομάδες στο Mount Sinai και στο Harvard διάσυνδεσαν εντονότερα από οποιαδήποτε προηγούμενη έρευνα τους μολυσματικούς παράγοντες με τη νόσο Alzheimer, υποστηρίζοντας την ιδέα ότι η στόχευση παθογόνων παραγόντων και όχι οι πλάκες αμυλοειδούς μπορεί να εμποδίσουν ή να επιβραδύνουν τη νόσο του Αλτσχάιμερ. Στην πραγματικότητα, σύμφωνα με μια λιγότερο γνωστή μελέτη στην Ταϊβάν, η οποία επίσης δημοσιεύθηκε πρόσφατα, άτομα που διαγνώστηκαν με λοιμώξεις από έρπη είχαν 2,6 φορές περισσότερες πιθανότητες να αναπτύξουν άνοια, αλλά και ότι τα αντιιικά φάρμακα μειώνουν τον κίνδυνο εμφάνισης της νόσου κατά 90%. Ήδη από το 2017 «τρέχει» η πρώτη κλινική δοκιμή που διερευνά τη δράση αντιιικών φαρμάκων σε άτομα με ήπια έως μέτρια μορφή Alzheimer στο Πανεπιστήμιο Columbia.

Δυστυχώς το μεγαλύτερο τμήμα των ερευνητικών κονδυλίων για το Alzheimer στις ΗΠΑ, αλλά και σε άλλες χώρες διατέθηκαν σε ερευνητικές ομάδες-οπαδούς της θεωρίας του αμυλοειδούς με αποτέλεσμα, ομάδες που εργάζονταν πάνω σε εναλλακτικές ερευνητικές προσεγγίσεις να τύχουν λιγότερης υποστήριξης. Η έρευνα του Καθηγητή Ρομπάκη χρηματοδοτείται συνεχώς από το Εθνικό Ινστιτούτο Υγείας των ΗΠΑ (NIH), όπως και άλλες έρευνες που δεν έχουν σχέση με το Alzheimer. Ομως, ο ίδιος ομολογεί πως με το πέρασμα του χρόνου και όσο τόνιζε τα «ελαττώματα» της θεωρίας του αμυλοειδούς αντιμετωπίστηκε από το στρατόπεδο του αμυλοειδούς με εχθρότητα: «Σίγουρα έχασα επιχορηγήσεις», λέει. «Εάν το αμυλοειδές δεν συμπεριλαμβανόταν στην πρόταση μου για επιδότηση, έπρεπε να δώσω μάχη, κυρίως εναντίον ισχυρών παραγόντων με πολλά συμφέροντα που δεν επιτρεπόταν να φανεί πως κάνουν λάθος. Και εκεί δεν μιλούσαμε πλέον για επιστήμη», καταλήγει ο διακεκριμένος Έλληνας ερευνητής.

Πηγές:

As Alzheimer’s drug developers give up on today’s patients, where is the outrage?

Biogen halts studies of closely watched Alzheimer’s drug, a blow to hopes for new treatment

https://www.nytimes.com/2010/07/25/opinion/l25alzheimers.htm

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1649907

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18973185

New study supports long-dismissed idea: Herpes viruses could play role in Alzheimer’s

http://grantome.com/grant/NIH/R01-AG055422-02S1

The maddening saga of how an Alzheimer’s ‘cabal’ thwarted progress toward a cure for decades