Μελέτη δείχνει πώς τα βακτήρια του εντέρου επηρεάζουν τη θεραπεία της νόσου Parkinson

Οι ασθενείς με νόσο του Parkinson υποβάλλονται σε θεραπεία με λεβοντόπα, η οποία μετατρέπεται σε ντοπαμίνη, έναν νευροδιαβιβαστή στον εγκέφαλο. Σε μελέτη που δημοσιεύθηκε στο περιοδικό Nature Communications, οι επιστήμονες από το πανεπιστήμιο του Groningen διαπίστωσαν, ότι τα βακτήρια του εντέρου μπορούν να μεταβολίσουν τη λεβοντόπα σε ντοπαμίνη. Καθώς η ντοπαμίνη δεν μπορεί να διασχίσει τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό, αυτό καθιστά το φάρμακο λιγότερο αποτελεσματικό – ακόμη και με την παρουσία αναστολέων που εμποδίζουν τη μετατροπή της λεβοντόπα.

Όπως εξηγεί η επίκουρη καθηγήτρια Μικροβιολογίας Sahar El Aidy, επικεφαλής ερευνήτρια της μελέτης είναι γνωστό ότι τα βακτήρια του εντέρου μπορούν να επηρεάσουν τον εγκέφαλο. Γι αυτό μαζί με την ομάδα της διερεύνησαν την ικανότητα του μικροβίου του εντέρου να επηρεάσει τη βιοδιαθεσιμότητα της λεβοντόπα, ενός φαρμάκου που χρησιμοποιείται στη θεραπεία της νόσου του Parkinson.

Το φάρμακο λαμβάνεται συνήθως από το στόμα και η λεβοντόπα απορροφάται στο λεπτό έντερο και στη συνέχεια μεταφέρεται μέσω της κυκλοφορίας του αίματος στον εγκέφαλο. Ωστόσο, τα ένζυμα αποκαρβοξυλάσης μπορούν να μετατρέψουν τη λεβοντόπα σε ντοπαμίνη. Σε αντίθεση με τη λεβοντόπα, η ντοπαμίνη δεν μπορεί να διασχίσει τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό, έτσι στους ασθενείς παρέχεται επίσης ένας αναστολέας της αποκαρβοξυλάσης.

Όμως, τα επίπεδα της λεβοντόπα που θα φτάσουν στον εγκέφαλο ποικίλλουν σημαντικά μεταξύ των ασθενών με νόσο του Πάρκινσον λέει η El Aidy και γι αυτό διερωτήθηκαν αν η μικροβιακή διαφορά του ιστού παίζει ρόλο.

Στα βακτηριακά δείγματα από τα λεπτά έντερα των αρουραίων, ο Ph.D. Sebastiaan van Kessel βρήκε δραστηριότητα του ενζύμου βακτηριδιακής δεκαρβοξυλάσης τυροσίνης, το οποίο κανονικά μετατρέπει την τυροσίνη σε τυραμίνη, καθώς επίσης βρήκε και ότι μετατρέπει τη λεβοντόπα σε ντοπαμίνη.

Στη συνέχεια η ερευνητική ομάδα προσδιόρισε ότι η πηγή αυτής της αποκαρβοξυλάσης ήταν τα βακτήρια Enterococcus. Οι ερευνητές παρατήρησαν επίσης, ότι η μετατροπή της λεβοντόπα δεν παρεμποδίστηκε από μια υψηλή συγκέντρωση της αμινοξέος τυροσίνης, το κύριο υπόστρωμα του ενζύμου βακτηριακής δεκαρβοξυλάσης τυροσίνης.

Όπως ανέφεραν στο περιοδικό, επειδή οι ασθενείς του Parkinson λαμβάνουν αναστολέα αποκαρβοξυλάσης, το επόμενο βήμα ήταν να δοκιμαστεί η επίδραση αρκετών αναστολέων ανθρώπινης αποκαρβοξυλάσης στο βακτηριακό ένζυμο. Και αποδείχθηκε ότι, για παράδειγμα, ο αναστολέας Carbidopa είναι πάνω από 10.000 φορές πιο ισχυρός στην αναστολή της ανθρώπινης αποκαρβοξυλάσης.

Αυτά τα ευρήματα οδήγησαν την ομάδα στην υπόθεση ότι η παρουσία βακτηριακής δεκαρβοξυλάσης τυροσίνης θα μείωνε τη βιοδιαθεσιμότητα της λεβοντόπα σε ασθενείς με Parkinson. Για να το επιβεβαιώσουν αυτό, εξέτασαν τα δείγματα κοπράνων από ασθενείς που ήταν σε φυσιολογική ή υψηλή δόση λεβοντόπα. Η σχετική αφθονία του βακτηριακού γονιδίου που κωδικοποιεί την αποκαρβοξυλάση τυροσίνης συσχετίζεται με την ανάγκη για υψηλότερη δόση του φαρμάκου.

«Επειδή αυτά ήταν δείγματα κοπράνων και η λεβοντόπα απορροφάται στο λεπτό έντερο, αυτό δεν ήταν ακόμη σταθερή απόδειξη. Ωστόσο, επιβεβαιώσαμε την παρατήρησή μας δείχνοντας ότι η υψηλότερη αφθονία βακτηριακού ενζύμου στα μικρά έντερα των αρουραίων μείωσε τα επίπεδα λεβοντόπα στην κυκλοφορία του αίματος », εξηγεί η καθηγήτρια El Aidy.

Ένα άλλο σημαντικό εύρημα στη μελέτη είναι η θετική συσχέτιση μεταξύ της διάρκειας της νόσου και των επιπέδων της βακτηριακής δεκαρβοξυλάσης τυροσίνης. Ορισμένοι ασθενείς με νόσο του Πάρκινσον αναπτύσσουν υπερανάπτυξη βακτηρίων του εντέρου, συμπεριλαμβανομένων των εντεροκόκκων, λόγω της συχνής πρόσληψης αναστολέων αντλίας πρωτονίων, τα οποία χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία γαστρεντερικών συμπτωμάτων που σχετίζονται με τη νόσο. Συνολικά, αυτοί οι παράγοντες οδηγούν σε έναν φαύλο κύκλο που οδηγεί σε αυξημένη απαίτηση δοσολογίας αναστολέα λεβοντόπα / αποκαρβοξυλάσης σε ένα υποσύνολο ασθενών.

Η καθηγήτρια El Aidy κατέληξε στο συμπέρασμα ότι, η παρουσία του ενζύμου βακτηριδιακής δεκαρβοξυλάσης τυροσίνης μπορεί να εξηγήσει γιατί ορισμένοι ασθενείς χρειάζονται πιο συχνές δόσεις λεβοντόπα για να θεραπεύσουν τις κινητικές τους διακυμάνσεις.

Αυτό, όπως είπε, αποτελεί πρόβλημα για τους ασθενείς με νόσο του Πάρκινσον, επειδή μια υψηλότερη δόση θα οδηγήσει σε δυσκινησία, μία από τις κύριες παρενέργειες της θεραπείας με λεβοντόπα.

Πηγές:
https://www.rug.nl/sciencelinx/nieuws/2019/01/20190118_elaidy
https://www.news-medical.net/news/20190118/Study-shows-how-gut-bacteria-affect-the-treatment-of-Parkinsons-disease.aspx – B.Sc. in Zoology, Alina Shrourou